Estrés oxidativo e infertilidad masculina

Jesús Félix Zulategui Eraso (1) y Satur Napal Lecumberri (2)

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Un mecanismo importante de la evolución biológica fue la adaptación desde una atmósfera reductora hacia un ambiente oxidante. La lucha continua de los organismos contra los radicales libres, causantes del estrés oxidativo, facilitaron los cambios adaptativos que, a su vez, permitieron aprovechar, de manera más eficiente, el ambiente oxidante. El más importante fue la eficiencia en la producción de energía en organismos aeróbicos.

Por este motivo, paralelamente, los procesos de adaptación evolutiva incluyen la formación de compuestos antioxidantes para proteger a las células del daño oxidativo.
Hay varias familias de moléculas que causan estrés oxidativo, siendo las más importantes las especies reactivas de oxígeno (ROS-Reactives Oxigen Species) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS-Reactives Nitrogen Species).
Entre otros procesos adaptativos, bajo ciertas circunstancias, se encuentra el aprovechamiento de las ROS en funciones como la inducción de la proliferación y muerte celular, como en el caso del cáncer y la apoptosis.
El estrés oxidativo está determinado por el balance entre la generación de ROS y la degradación de las mismas dentro de los tejidos.

Moléculas radicales libres

Los ROS son agentes oxidantes altamente reactivos y forman parte de una clase de moléculas conocidas como radicales libres (RL). Un radical libre es cualquier molécula que contiene uno o más electrones desapareados, que son generados fisiológicamente por una transferencia de un electrón durante el metabolismo celular por ejemplo: en los procesos que generan energía en la mitocondria, donde estas reacciones solamente toman lugar en compartimentos especiales, o en el proceso oxidativo de los leucocitos polimorfonucleares durante el mecanismo de defensa fisiológica.
Los ROS, reaccionan muy rápidamente con la mayoría de los compuestos orgánicos y comienzan una serie de reacciones en cadena que modifican la estructura de algunas moléculas biológicas, particularmente de aquellas que poseen un alto contenido de ácidos grasos polinsaturados. Cada radical libre (RL) formado en el organismo puede iniciar una serie de reacciones en cadena que continúan hasta que los RL sean eliminados. Los RL tienen una vida media en el rango de nanosegundos a milisegundos y por lo tanto reaccionan con moléculas en su entorno más directo.
Estos radicales son: el anión superóxido (O2-), el radical hidroxilo (OH-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el óxido nítrico.
El sistema antioxidante protege a los tejidos de los efectos de los radicales libres.
Se conocen tres grupos de antioxidantes: Antioxidantes Primarios, que previenen la formación de nuevos radicales libres, transformándolos en moléculas menos perjudiciales, antes de que puedan reaccionar, o evitando la formación de radicales libres a partir de otras moléculas. Entre estos antioxidantes tenemos a la enzima superóxido dismutasa (SOD), el ión superóxido O2- en peróxido de hidrógeno. La enzima glutatión peroxidasa (GPX) que convierte el peróxido de hidrógeno y los peróxidos lipídicos en moléculas inofensivas antes de que formen radicales libres. Y las proteínas de unión a metales (ej: la ferritina y ceruloplasmina) que limitan la disponibilidad de Fe2+ necesaria para formar el radical OH-.
Antioxidantes Secundarios, los cuales capturan los radicales libres, evitando las reacciones en cadena. Entre estos tenemos: la vitamina E, vitamina C, carotenos, ácido úrico, bilirrubina y albúmina. Y los Antioxidantes Terciarios, que reparan las biomoléculas dañadas por los radicales libres. Entre ellos tenemos las enzimas reparadoras de ADN y la metionina sulfóxido reductasa.
Cualquier deficiencia en el sistema antioxidante provoca una pérdida de protección de los tejidos frente al ataque de los radicales libres.
El espermatozoide es vulnerable al daño peroxidativo de los RL porque poseen en su membrana plasmática un alto contenido de ácidos grasos polinsaturados necesaria para mantener la fluidez necesaria en la fusión de membrana durante la fertilización. Niveles altos de RL pueden aumentar la permeabilidad de la membrana plasmática del espermatozoide, causando diversas anormalidades en la morfología espermática alterando así la fertilidad masculina. En el espermatozoide, muy poco se conoce sobre los sistemas enzimáticos involucrados en la neutralización del estrés oxidativo. Sin embargo, se ha observado la presencia de SOD, catalasa y glutatión peroxidas/reductasa. Niveles altos de RL han sido observados entre 44 a 88 % de hombres infértiles. Además, hombres con altos niveles de ROS tienen menos probabilidad de tener hijos cuando se compararon con hombres que tienen bajos niveles de ROS.

Alteraciones de la membrana plasmática

Las ROS afectan la fertilidad masculina debido a las alteraciones que se producen en la permeabilidad de la membrana plasmática, lo cual se traduce en alteraciones en la movilidad y morfología del espermatozoide. El espermatozoide humano, rico en ácidos grasos poliinsaturados, es atacado por las ROS. La disminución de la movilidad está fundamentada en que la oxidación reduce el contenido de los ácidos grasos en la membrana plasmática del espermatozoide y en consecuencia se produce una alteración en la fluidez e integridad de la misma, con la consiguiente disminución o pérdida de la movilidad, capacitación, reacción acrosómica e interacción con el ovocito para su fertilización. El daño provocado por la peroxidación lipídica que explicaría la infertilidad estaría dado por la pérdida de casi la mitad de los ácidos grasos polinsaturados, fundamentalmente el ácido decosahexanoico (DHA. Se ha encontrado una correlación positiva entre los niveles de ROS y la fragmentación del DNA en el espermatozoide de hombres infértiles7. Todo esto, aunado a una menor capacidad de reparación del DNA, que se produce por una disminución en la actividad de las DNA polimerasas cuando aumenta la temperatura en el testículo, impide la correcta replicación del DNA, disminuyendo la mitosis celular, lo que también explica ampliamente la oligozoospermia que se observa en pacientes con varicocele.
Se conoce que la maduración de los espermatozoides ocurre en el epidídimo y que este evento es crucial para los cambios estructurales y funcionales de la célula espermática. Alteraciones en este proceso producen fallos en el sistema antioxidante y oxidativo del espermatozoide, lo cuál determinaría el posterior potencial oxidativo de ese espermatozoide.
La clave de esta actividad parece ser la retención de residuo citoplasmático por el espermatozoide inmaduro, el cual es liberado prematuramente del epitelio germinal.
Los niveles de ROS en los espermatozoides de los hombres con varicocele son también altos, independientemente de su estado de fertilidad, sugiriendo un potente efecto final de los mismos sobre la función espermática.

Pacientes infértiles

El efecto de la varicocelectomía sobre la fertilidad masculina es aún motivo de controversias, sin embargo, se ha publicado una mejoría en la calidad seminal en un 60-80% de los pacientes infértiles. Esto sugiere que la espermatogénesis mejora seguido a la reparación del varicocele, pero no se sabe si la reparación del varicocele mejora específicamente la eliminación del resto citoplasmático en el testículo y/o en el epidídimo.
Los niveles aumentados de ROS pueden deberse a diversos factores como ambientales (temperaturas elevadas, radiación electromagnética, pesticidas o polución), de estilo de vida (consumo de alcohol, tabaco, estrés, obesidad, dietas pobres), así como otros factores que incluyen infecciones, y enfermedades autoinmunes y crónicas.
Los antioxidantes que se encuentran de manera natural en el semen incluyen vitamina C y E, superóxido dismutasa, glutatión y tioredoxina. Estos antioxidantes eliminan los ROS y ayudan a equilibrar el estado celular. No obstante, se ha encontrado que los hombres subfértiles tienen menor concentración de antioxidantes en su semen que los fértiles . Por tanto, está más que justificado que una suplementación de la dieta con antioxidantes podría reducir el estrés oxidativo, mejorando la calidad seminal y solventando los trastornos reproductivos.
También una suplementación en la dieta con ácidos grasos Omega-3 (DHA) ayudaría a corregir los efectos de los ROS sobre las membranas del espermatozoide, reemplazando los lípidos dañados por estos.