El síndrome de hiperestimuación ovárica (SHO) es un proceso patológico que se produce en la fase lútea y que se caracteriza por crecimiento ovárico persistente, acumulación de líquido en aquellas cavidades que se encuentran revestidas de mesotelio (sobre todo pelvis y abdomen) y por un desequilibrio hídrico secundario. Se produce hasta en el 10% de los procesos de estimulación ovárica y en un 1% de los casos es grave.
Este cuadro se produce cuando el equilibrio establecido por los mecanismos de regulación del ciclo menstrual normal se ven interrumpidos por la administración exógena de hCG (gonadotropina coriónica humana) en los ciclos de estimulación de las técnicas de reproducción asistida, produciéndose una exageración del proceso fisiológico.
De esta forma, se produce el reclutamiento de un gran número de pequeños folículos antrales, con el consiguiente desarrollo sostenido de numerosos folículos antrales grandes hasta la ovulación (o luteinización). Esto conlleva una excesiva producción de factor de crecimiento endotelial (VEGF) por los mismos, produciendo el desarrollo de una exagerada neovascularización (vasos con elevada permeabilidad), por lo que se produce la salida de líquido folicular y sangre perifolicular a la cavidad peritoneal, con grandes cantidades de VEGF, con la consiguiente absorción a la circulación general.
Estimulación gonadotrópica
Como consecuencia, se produce un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, especialmente en las superficies mesoteliales, con acúmulo de líquido seroso en el tercer espacio, en forma de ascitis, derrame pleural o pericárdico.
Además, la disminución del volumen intravascular provoca hemoconcentración, reducción de la perfusión renal, un aumento del gasto cardiaco y riesgo de tromboembolismo.
Como se ha comentado, la administración de hCG exógena juega un papel fundamental y casi exclusivo en la patogenia del SHO. Independientemente del grado de respuesta a la estimulación gonadotrópica, el SHO no se produce a menos que se administre una dosis ovulatoria de hCG. Esto produce una luteinización masiva (que induce la producción del VEGF), que no se ha observado cuando los pasos finales de la maduración de ovocitos se realiza con otros fármacos (por ejemplo, agonistas de la GnRH). Este efecto es debido a su gran actividad biológica, que es seis o siete veces mayor que el de la LH endógena (por su mayor vida media).
Entre los factores de riesgo descritos para el SHO se encuentran la edad joven, haber presentado un episodio previo de SHO y el síndrome de ovario poliquístico (con una odds ratio de 6,8). Además, existen algunos biomarcadores potenciales de riesgo como la hormona antimulleriana superior a 3,4 ng/ml o un recuento de folículos antrales mayor de 8.
Otros factores secundarios relacionados con la respuesta ovárica a la estimulación son el número y tamaño folicular (mayor de 20 y mayores de 10 mm), elevada concentración de estradiol o rápido incremento (>2500 pg/ml), número de ovocitos recuperados en el ciclo de FIV, administración de βhCG en lugar de progesterona para apoyo de la fase lútea y la consecución de embarazo, que incrementa la duración y la severidad del cuadro.
Los síntomas más frecuentes en el cuadro clínico del SHO son la distensión y dolor abdominal y las náuseas y vómitos. A la exploración física podremos encontrar un aumento del perímetro abdominal, edemas en miembros inferiores, oliguria, aumento de peso, disnea, signos de deshidratación e incluso deterioro del estado general.
Según el momento de aparición, podremos distinguir entre SHO temprano (antes de 9 días tras la administración de la hCG, en relación con la respuesta ovárica, dependiente de la hCG exógena y en ausencia de gestación desparece en 10-14 días coincidiendo con la menstruación) y SHO tardío (aparece más de 10 días tras la administración de la hCG, en relación con la gestación, que prolonga o agrava el síndrome inicial y por tanto depende de la βhCG endógena producida por el sincitiotrofoblasto). Hasta el momento se desconoce cuál es el mecanismo de autorregulación que induce la desaparición del síndrome en su forma temprana o tardía.
Complicaciones específicas del SHO
También se puede clasificar el SHO en función de la gravedad del cuadro (Clasificación de Rizk y Aboulghar).
Además, existen una serie de complicaciones específicas del SHO como son la torsión ovárica (caracterizada por el aumento de tamaño ovárico, dolor abdominal, náuseas y vómitos, hipotensión arterial, leucocitosis progresiva y anemia) o el tromboembolismo (infrecuente pero muy grave, casi siempre venoso -75%- y debido a la hemoconcentración e hipercoagulabilidad, debe sospecharse ante aparición de síntomas neurológicos o dolor en áreas de frecuente aparición de trombos).
El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras causas de abdomen agudo como son la gestación ectópica, el quiste hemorrágico, rotura de quiste folicular o la torsión ovárica.
La clave para afinar el diagnóstico la obtendremos de los antecedentes (técnica de reproducción asistida), sumada a la presencia de factores de riesgo, junto con la clínica anteriormente mencionada y los hallazgos ecográficos (ovarios aumentados de tamaño con desarrollo folicular múltiple y líquido libre abdominal).
Además, en la analítica podemos observar característicamente un aumento del hematocrito (>45% en casos graves), leucocitosis, hiponatremia e hipercaliemia, elevación de las transaminasas, disminución del aclaramiento de creatinina e hipoalbuminemia.
El manejo del SHO va a depender de la gravedad del cuadro. En el SHO leve, el manejo va a ser conservador, principalmente de soporte y puede realizarse de forma ambulatoria.
El analgésico de primera línea es el paracetamol, estando contraindicados los AINE (por no ser recomendable su uso durante la gestación, además de comprometer la función renal). Si fuera necesario, podrán indicarse opioides orales. En caso de presentar náuseas, pueden indicarse antieméticos.
El uso de agonistas dopaminérgicos se ha estandarizado en el SHO, ya que se ha demostrado que reducen la respuesta ovárica a la FSH y revierten el aumento de la permeabilidad vascular mediante la inhibición de la fosforilación del receptor 2 del VEGF. La cabergolina es el más estudiado y por tanto el más seguro para su administración. Otros pueden ser la quinagolida (se ha demostrado seguridad, pero tiene más efectos secundarios, sobre todo gastrointestinales) o la bromocriptina.
Estos fármacos disminuyen la incidencia del SHO moderado sin afectar al resultado del embarazo, es decir, no cambian las tasas de fecundación, implantación, aborto y gestación. Sin embargo, no han demostrado eficacia en la prevención del SHO tardío. Son útiles tanto en la prevención como en el tratamiento del cuadro (pueden disminuir su duración y gravedad). La cabergolina se utiliza a dosis de 0,5 mg/día vía oral durante 8 días. Si se prevé la aparición del cuadro, se administrará preferiblemente dos horas antes de la inyección de hCG para permitir la presencia de agonistas dopaminérgicos antes del aumento del VEGF.
Será necesario restringir el ejercicio físico (para evitar incrementar el dolor abdominal o el riesgo de torsión), sin embargo, no debe indicarse reposo absoluto por el riesgo de tromboembolismo. En pacientes de riesgo (mayores de 35 años, obesas, con historia familiar de trombosis y/o trombofilias) deberá indicarse profilaxis tromboembólica con heparinas de bajo peso molecular.
También es altamente importante la hidratación oral, indicándose la ingesta de al menos 1-2 litros de líquido isotónico diario. Además, deberemos vigilar la ganancia de peso, diuresis, presencia de disnea, aparición de ascitis…
Se realizarán controles ambulatorios del hematocrito, la función renal y hepática y la evolución de la βhCG.
Los casos de SHO moderado o grave precisarán de hospitalización. En la literatura encontramos criterios dispares ante los cuales ingresar a una paciente (por ejemplo: Hto >45%, leucocitosis >25.000, creatinina >1,6, vómitos incoercibles, severa oligoanuria, ascitis a tensión, disnea, etc)., por lo que consideramos que lo más adecuado será individualizar cada caso en concreto.
En estas pacientes la administración de analgesia y antieméticos se realizará por vía parenteral, así como la hidratación, que se realizará con soluciones isotónicas (a 125-150 ml/h). Debemos señalar que no se debe administrar ringer lactato, ya que puede agravar la hiponatrema.
Se mantienen las mismas indicaciones en cuanto a la limitación de la movilidad, pero en estos casos, estará indicada la profilaxis tromboembólica a todas las pacientes hospitalizadas.
Se habrá de realizar una vigilancia más estrecha del balance hídrico: control de diuresis (debe ser de al menos 20-30 ml/h) y control diario de peso y perímetro abdominal.
Los diuréticos están contraindicados en estados de hemoconcentración, hipotensión o hiponatremia. Puede considerarse la administración de 20 mg de furosemida si el hematocrito es <38% para forzar la diuresis. En caso de no mejoría habrá que considerar la administración de albúmina.
La paracentesis o culdocentesis
Ninguna de estas medidas ha demostrado impedir la nueva acumulación de líquidos en el tercer espacio, por lo que será importante realizar controles de hemograma, función renal y hepática, βhCG, además de pruebas de imagen como radiografía de tórax, ecocardiografía y ecografía abdominal y/o vaginal diarias.
La paracentesis o culdocentesis (extracción de líquido ascítico por vía abdominal o por vía vaginal, respectivamente), es la medida que mejor recupera la sintomatología. Estará indicada en casos de ascitis clínica o sintomática (dolor, insomnio, etc.), alteración de la función respiratoria (disnea, hidrotórax, hipoxia), u oligoanuria que no mejora con tratamiento conservador. Ambas vías han demostrado ser exitosas, sin embargo, la más utilizada es la vía vaginal. Se recomienda control ecoguiado, y no extraer más de 4 litros en cada intervención. Si fuera necesario superar este volumen, habría que tener en cuenta la reposición de albúmina.
El tratamiento quirúrgico debe reservarse para las complicaciones: torsión ovárica, rotura ovárica con hemoperitoneo, quiste hemorrágico complicado o embarazo ectópico.
Estrategias primarias de prevención
Para la prevención del SHO, es clave identificar potenciales factores de riesgo. Entre las estrategias primarias de prevención se encuentran:
1. Reducción de la exposición a las gonadotropinas (ajustar dosis, estimulación “step up” o gradual, o “mild stimulation” con dosis bajas);
2. Utilizar análogos agonistas de GnRH (en SOP, menos días de estimulación y menos dosis de FSH);
3. Maduración de ovocitos in vitro (aunque tiene una menor tasa de implantación): y
4. Administración de metformina (en pacientes SOP con resistencia a la insulina, se ha demostrado prevención del cuadro, por un mecanismo todavía desconocido, aunque se plantea que la insulina aumente la expresión del VEGF).
Una vez diagnosticado el cuadro, como estrategias secundarias de prevención se conocen las siguientes:
1. Inducción de la maduración ovocitaria con agonistas de la GnRH en lugar de hCG (se trata de la medida que mejor previene el SHO temprano);
2. Coasting (suspender la administración de gonadotropinas mientras se mantienen los aGnRH hasta que los valores de estradiol caigan a concentraciones seguras);
3. Administración de agonistas dopaminérgicos (por el mecanismo que ya se ha comentado, como la cabergolina);
4. Criopreservación de ovocitos y embriones (no realizar la transferencia en el mismo ciclo que se obtienen los ovocitos);
5. Cancelación del ciclo (previene totalmente el riesgo de SHO temprano). Esta última es la medida que se debe tomar cuando han fracasado las anteriores y existe un riesgo elevado de SHO.
Regresión de la permeabilidad vascular
Es importante resaltar que se trata de un cuadro clínico de fisiopatología autolimitada, en el que se produce una regresión de la permeabilidad vascular de manera espontánea (por un mecanismo hasta ahora desconocido), en el que, si el embarazo no es evolutivo, la resolución del cuadro tendrá lugar en unos 10-14 días, mientras que, si hay gestación tardará más en desaparecer.
Ensayos no controlados han observado una asociación del SHO con la diabetes gestacional y la enfermedad hipertensiva del embarazo. Ensayos controlados no han demostrado un aumento de la morbimortalidad maternofetal en segundo y tercer trimestre de gestación comparado con mujeres que no desarrollaron SHO.
AUTORES
Jara Carrera Banzo. FEA Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario San Jorge. Huesca.
Blanca Marzal López. D.U.E. Hospital Universitario San Jorge. Huesca.
Aurora Callau Calvo. F.E.A. Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario San Jorge. Huesca.
Helena Elfau Mur. M.I.R. Oncología Médica. Hospital Universitario Doctor Pese. Valencia.
María Guarga Nontori. FEA Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario San Jorge. Huesca