El libro de instrucciones de la vida está escrito con unas letras formadas por ácido desoxirribonucleico (ADN). El ADN se une formado cadenas a modo de palabras y frases que contienen por una parte las instrucciones para generar las proteínas, que son las herramientas que nos mantienen con vida, y por otra parte, los elementos de control de estas instrucciones, capaces de encender o apagar su producción.
La cadena de ADN que contiene los elementos de control y las instrucciones se conoce como gen. Otro ácido nucleico se encarga de transmitir los mensajes con las instrucciones a los centros de producción de las proteínas. Se trata de ácido ribonucléico (ARN). Además, el ARN también puede desempeñar funciones reguladoras controlando la activación o el silenciamiento de un gen.
El conocimiento de estos procesos en los que interviene el ADN y ARN dio paso a la posibilidad de usar estas moléculas para tratar enfermedades. Es lo que se conoce como terapia génica. Las estrategias de terapia génica requieren, además del ADN o el ARN que va a ser usado como medicamento, algún vehículo que sea capaz de introducir el ADN o ARN terapéutico dentro de las células. Estos vehículos se conocen con el nombre de vectores de terapia génica. Los primeros vectores que se usaron se basaron en virus que no producían enfermedades en los seres humanos. Los virus son partículas biológicas especializadas en introducir su material génico en células y obligar a las células infectadas a seguir las instrucciones contenidas en su material genético para producir más virus. Para utilizar virus como vectores de terapia génica, se eliminan las secuencias génicas que pueden ser peligrosas para los seres humanos y se insertan las secuencias génicas que van a ser usadas como medicamento. Para evitar los riesgos y las limitaciones asociadas al uso de virus como vectores se han trabajado intensamente para conseguir introducir el material genético dentro de las células por otros métodos. Lo métodos no virales más usados son los que consisten en envolver el ADN o ARN terapéutico en lípidos o polímeros, formando partículas que van a poder ser capturadas por las células. Por otra parte, se puede forzar la entrada del material génico mediante la aplicación de una presión o de corriente eléctrica.
Tratar fallos genéticos
Inicialmente, la terapia génica fue ideada como una herramienta dirigida principalmente al tratamiento de las enfermedades provocadas por el fallo de un gen. En este caso se introduce en las células una copia del gen que no esté alterada o la maquinaria genética capaz de modificar la secuencia defectuosa. Dentro de este grupo de enfermedades, se encuentra el primer intento de terapia génica en el ser humano. En el año 1990, W. Anderson, R. Blaese y K. Culvert transfirieron el gen de la adenosina desaminasa a los linfocitos T de niños con inmunodeficiencia por déficit de esta enzima. Poco a poco se fueron refinando las estrategias hasta llegar al que se considera el primer éxito de la terapia génica. En 1999, el grupo francés liderado por M. Cavazzana-Calvo y A. Fischer consiguieron tratar pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X mediante la transferencia de células madre hematopoyéticas modificadas mediante un retrovirus. Sin embargo, el éxito de este ensayo clínico se vio empañado por la aparición de leucemia en un bajo tanto por ciento de pacientes debido a la inserción al azar de los retrovirus. A pesar de que en la mayoría de los casos se consiguió controlar las leucemias con los tratamientos habituales, los investigadores tuvieron que volver al laboratorio para estudiar por qué se originó este problema y encontrar soluciones. Este ejemplo, ilustra el largo camino seguido por los protocolos de terapia génica que pasan del laboratorio a la clínica para volver al laboratorio. Fruto de este trabajo, se empieza a hacer realidad la terapia génica.
Versatilidad
Gracias a la gran versatilidad de la terapia génica, los investigadores se platean también su uso para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades adquiridas, como el cáncer, las enfermedades infecciosas, autoinmunes o neurodegenerativas. En estos casos, se busca que el gen origine dentro del organismo una proteína capaz de contribuir al tratamiento de la enfermedad. La terapia génica aporta dos ventajas principales respecto a una administración tradicional de la proteína terapéutica. En primer lugar, puede permitir la generación de la proteína terapéutica en el órgano donde tiene que actuar, limitándose los efectos adversos debidos a la actividad del medicamento en otros lugares del organismo.
Por otra parte, la terapia génica puede conseguir la generación sostenida durante años de la proteína terapéutica, evitándose las inyecciones repetidas. Dentro de este grupo, se encuentra el primer medicamento de terapia génica comercializado en el mundo. En el año 2004 se aprobó la comercialización en China de un adenovirus que porta el gen p53, alterado en muchos tipos de cánceres. Otro ejemplo de aplicación de la terapia génica a este tipo de enfermedades lo constituyen los ensayos clínicos llevados a cabo en el año 2002 por investigadores de la de la Clínica Universitaria de Navarra y del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra.
En los dos casos, se empleó un adenovirus que portaba el gen de la interleuquina 12 para el tratamiento de tumores digestivos. La proteína que codifica este gen es capaz de estimular el sistema inmune del organismo para que luche de forma más eficaz contra el cáncer. En uno de los ensayos clínicos, el virus se administró directamente en el tumor. En el otro ensayo, se infectaron con este virus células dendríticas, las células encargadas de orquestar la respuesta inmune. Estas células modificadas por el virus fueron inyectadas en el tumor. Estos ensayos fueron diseñados para definir la seguridad y factibilidad de estos protocolos de terapia génica. Se pudo demostraron que estos procedimientos son totalmente seguros. Además, estos ensayos permitieron identificar las mejoras que necesarias para aumentar la eficacia terapéutica de estas estrategias, haciendo necesaria la vuelta al laboratorio.
Dos grandes obstáculos
A pesar de los éxitos obtenidos hasta el momento, existen actualmente dos grandes obstáculos que deben ser salvados para poder aprovechar todo el potencial de la terapia génica. Por una parte, la expresión del gen terapéutico está limitada en los pacientes debido a procesos de silenciamiento génico o a la respuesta inmune generada frente al vector o frente a la proteína generada por el gen terapéutico. Y por otra parte, la aparición de tumores debido a la inserción al azar de los algunos vectores de terapia génica constituye un gran problema que hay que evitar. Varios laboratorios de la división de Terapia Génica y Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra trabajan día a día para solucionar estos obstáculos y hacer realidad la terapia génica.