Tumores cerebrales e inmunoterapia

Dra. Sonia Tejada Solís. Neurocirugía Clínica Universidad de Navarra

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I- TRATAMIENTO ACTUAL DEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME

Los tumores cerebrales se clasifican según la célula tumoral que lo origina: metástasis, gliomas, meningiomas o linfomas y otros tipos tumorales menos frecuentes.

El glioblastoma (glioma de grado IV) es el tumor maligno cerebral más frecuente, con una incidencia de 4-6 por cada 100000 hab/año. Debido a que no existe un tratamiento eficaz en la actualidad, su supervivencia está entre las más bajas de todas las neoplasias. Pese a tratamiento multidisciplinar y avances realizados en los últimos años hay cerca del 25% de supervivientes a 2 años y 2- 5% a 5 años en los mejores centros del mundo. No existe una forma de prevención ni se conocen factores de riesgo.

El tratamiento estándar del glioblastoma incluye la extirpación máxima posible, seguida de radioterapia y quimioterapia, siendo la mediana de supervivencia libre de progresión de 6,9 meses y 14,6 meses de mediana de supervivencia, con 25% de supervivencias a 2 años. La extirpación completa de todo el tumor visible, el tratamiento con radioterapia y la quimioterapia prolongan la supervivencia, pero de forma limitada. Combinando el tratamiento multidisciplinar, se consigue un pequeño porcentaje de supervivientes a largo plazo 2- 5%. Al igual que en otros tumores, se han probado en los últimos años múltiples estrategias combinando quimioterapia y terapias dirigidas contra las vías conocidas de proliferación tumoral, pero hasta hoy, el beneficio de todas estas estrategias ha sido mínimo. Se admite que las terapias dirigidas no han respondido a las expectativas y no hay datos ni siquiera preliminares que sugieran un cambio importante.

Por ello, se exploran vías diferentes de tratamiento, que incluyen toxinas, vectores virales e inmunoterapia. Hasta el momento, de todas las estrategias no convencionales, es en la inmunoterapia en la que se han comunicado las medianas de supervivencia y supervivencia libre de progresión más largas en glioblastoma, con 33,8 meses de supervivencia global.

II- INMUNOTERAPIA CON CÉLULAS DENDRÍTICAS

Las células dendríticas (CD) son las células presentadoras de antígeno profesionales, y desempeñan un papel crítico en la inducción y en la regulación de la respuesta inmune. Las CD se localizan principalmente en los tejidos y representan una pequeña proporción de los leucocitos de sangre periférica. Las células dendrítica consiguen una compleja y completa activación del sistema inmune que permite obtener una respuesta inmune potente y duradera. Estas características hacen que sean muy atractivas para su uso en estrategias terapéuticas contra el cáncer.

Los ensayos en voluntarios sanos han demostrado que el uso de CD autólogas presentan un perfil de muy baja toxicidad, limitada a reacciones locales y episodios reversibles de febrícula y malestar general. Se han publicado ensayos de tratamiento con CD en varios tipos de neoplasias, incluyendo melanoma, tumores renales, colorrectales, ginecológicos, de mama, de tiroides, próstata, sistema linfoide y sistema nervioso central. De estos estudios se concluye la viabilidad del tratamiento y su eficacia para conseguir respuestas inmunológicas y clínicas. Como sucede con otras estrategias de inmunoterapia antitumoral, el beneficio clínico viene condicionado por el volumen de enfermedad tumoral y ninguna estrategia de inmunoterapia es útil como tratamiento citorreductor.

III- INMUNOTERAPIA DEL GLIOBLASTOMA BASADA EN CÉLULAS DENDRÍTICAS

La utilización de CD para el tratamiento del glioma maligno ha dado resultados prometedores en modelos animales y ensayos en humanos.

Los datos clínicos publicados coinciden en la seguridad del tratamiento, sin haberse descrito reacciones autoinmunes al tratamiento aparte de hipersensibilidad cutánea. Los estudios no han estado diseñados para medir supervivencia, y en general, han reclutado pacientes con diversos tipos de glioma maligno que tienen pronósticos diferentes, diferentes tratamientos asociados a la inmunoterapia, y en diferentes estadíos de la enfermedad por lo que no está definitivamente establecido el beneficio que se puede obtener. En todos los ensayos los datos apuntan a una cierta eficacia del procedimiento, siendo muy destacable el beneficio obtenido por algunos subgrupos de pacientes, que presentan supervivencias muy por encima de los controles históricos. Se subraya la mayor eficacia asociada a la situación de enfermedad mínima residual, con la resección más amplia. En el momento actual, los datos sugieren que el máximo beneficio de la terapia con CD sería en pacientes que empiezan tratamiento estándar con cirugía con extirpación completa, RT y QT basada en Temozolomida. Un grupo homogéneo de pacientes con la misma histología (GBM) y tratados de forma homogénea con la vacunación añadida al tratamiento estándar podría compararse fácilmente con los controles históricos con tratamiento estándar para confirmar el beneficio de la terapia.

IV- ENSAYO CLÍNICO LLEVADO A CABO EN LA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

En la actualidad se lleva a cabo un ensayo clínico que incluye pacientes diagnosticados de glioblastoma. Estos pacientes son intervenidos empleando un microscopio con luz fluorescente, que permite ver el tumor de un color (rojo) distinto al cerebro normal (azul) y se consigue l resecciones completas en más del 80% de los pacientes. Este tumor es analizado en el laboratorio de anatomía patológica y procesado en el laboratorio de terapia celular. Una semana más tarde, cuando el paciente está recuperado de la cirugía, se le saca sangre para poder extraer de ella las células dendríticas. De modo que se incuban las células dendríticas del paciente con el tumor, para que aprendan a reconocerlo. Posteriormente, las células dendríticas se guardan en varias dosis de vacuna que se irán poniendo al paciente una vez al mes. Estas células viajarán al cerebro y serán capaces de reconocer cualquier célula tumoral que pueda haber quedado tras la cirugía y ser destruída por el sistema inmune. Este tratamiento se combina con el tratamiento habitual de los pacientes de radioterapia y quimioterapia.

Desde el 2009 que comenzó el ensayo, más de 20 pacientes han recibido tratamiento con vacunas y ninguno de ellos ha presentado una complicación asociada a dicha vacunación. Excepto dos pacientes que fallecieron por causas ajenas al ensayo, todos los demás han sobrepasado la media estimada de supervivencia de esta enfermedad.

A pesar de que el glioblastoma es hoy día una enfermedad incurable con muy mal pronóstico, nuevos avances están mejorando la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes. El poder potenciar el propio sistema inmune del paciente para luchar contra el cáncer es una línea de tratamiento que los investigadores tenemos que intentar desarrollar.